CONTROVERSIAS DE SOCHEG

Riesgo de cáncer de mama y niveles de estrógenos endógenos antes de TRH en mujeres post menopáusicas.

Controversia planteada por:
Dr. Patricio Barriga Pooley
MD Fellow ACOG, Vicepresidente SOCHEG, Profesor Asistente Universidad Finis Terrae

La base de datos de estudio Women's Health Iniciative (WHI) probablemente seguirá aportando un número infinito de publicaciones.

Se acaba de publicar un nuevo análisis sobre el WHI, que  esta vez intenta establecer si hay asociación entre los niveles basales de las hormonas sexuales, antes de iniciar la Terapia de Reposición Hormonal con estrógenos conjugados de equino + acetato de medroxiprogesterona (ECE + AMP), si esta terapia pudiese tener un efecto en el posterior desarrollo de un cáncer de mama [1].

Es un estudio de casos y controles obtenidos de la cohorte aleatorizada del WHI.

De 16.608 mujeres posmenopáusicas de 50 a 79 años con útero intacto, sin antecedente de cáncer de mama y con seguimiento de 5,6 años en promedio, se identificaron 348 casos de cáncer de mama y se seleccionaron otras 348 mujeres para conformar el grupo control.

Todas contaban con niveles de hormonas sexuales medidas a través de técnicas sensibles, al inicio del estudio (estrógenos, testosterona, progesterona y globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) y al final del primer año (estrógenos y SHBG).

Se observó que las mujeres con cáncer de mama se caracterizaron niveles basales de estrógenos más altos que las controles sin cancer, con significación estadística p=0,04 para niveles basales de estradiol total,  p=0,03 para estradiol biodisponible, p=0,007 para estrona y sulfato de estrona.

La TRH con ECE + AMP aumentó todos los niveles de estrógenos y de  SHGB medidos al año de intervención (p < 0,001). La terapia ECE + AMP tuvo relación con la probabilidad de diagnosticar cáncer de mama y esta asociación fué de mayor probabilidad en las mujeres cuyos niveles de basales de estradiol total,  biodisponible y estrona se encontraban en los cuartiles más bajos.

Por ejemplo, la razón de probabilidad de ocurrencia de cáncer de mama en el cuartil más bajo de estradiol total fue de OR 2,47 con uso de ECE + AMP comparado con placebo (95% IC: 1,28 a 4,79), en cambio, en el en el cuartil más alto de estradiol total basal, la probabilidad fue 0,96 (IC del 95%: 0,44 a 2,09 ); p interacción = 0,04).

La principal conclusión sería que las mujeres con niveles de estrógenos endógenos basales más bajos tienen más probabilidad de cáncer de mama durante la terapia de ECE + AMP en comparación con aquellos con los niveles más altos.
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Comentario

Este análisis sobre una subselección de cohorte, en un principio aleatorizada,  coincide con estudios previos que indican que la probabilidad de diagnosticar cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas es mayor en mujeres con niveles iniciales más elevados de estradiol (total y biodisponible) así como estrona y su sulfato.

Además se observa una relación entre los niveles plasmáticos basales de las hormonas sexuales y la probabilidad posterior de presentar cáncer de mama mientras se usa una determinada terapia hormonal oral. Las usuarias en el cuartil 4, el más alto, que corresponde a un nivel basal de estradiol de 15 pg/ml o más, no presentaron un riesgo mayor, en comparación con el grupo placebo.

Las mujeres con niveles basales de estradiol entre 15 y 8 pg /ml (cuartiles 2 y 3) tuvieron más casos de cáncer de mama sin significación estadística. En aquellas con niveles basales de estradiol de 8 pg /ml o menos (cuartil 1) tuvieron significativamente más casos de cáncer de mama (OR 2.47 , IC del 95%: 1,28 a 4,79).

Algunas hipótesis intentan explicar esta asociación. Una de ellas sería la coexistencia de obesidad, lo que ha sido sugerido en estudios previos [2]. Se ha documentado asociación entre los parámetros antropométricos, principalmente índice de masa corporal (IMC) y estradiol endógeno [3]. Las mujeres obesas tienen mayores niveles de estradiol endógeno, que se atribuye a la mayor conversión de andrógenos a estrógenos en el tejido graso y niveles más bajos de SHBG, en correlación con la resistencia a la insulina. Además, hay evidencia de correlación negativa entre el IMC y el efecto de los estrógenos sobre el riesgo de cáncer de mama [4]. El Estudio Colaborativo de 1997, válido también para TRH a base de ECE + AMP, encontró que el riesgo relativo de cáncer de mama asociado con TRH disminuye progresivamente a medida que aumenta el IMC.

Un IMC de 25 kg/m2 parece ser el punto de inflexión que marcaría una zona de exclusión de riesgo [5]. De acuerdo con esta información, se podría pensar que aquellas mujeres posmenopáusicas con niveles de estradiol más altos (>15 pg/ml) antes del tratamiento y propensas a la obesidad, no tendrían un mayor riesgo basal de cáncer de mama, y como tales no estarían expuestas a aumentar aún más el riesgo de cáncer de mama, mientras estén en terapia hormonal. Esta especulación podría ser creíble y aceptable, pero en este subestudio del WHI se ajustaron los datos de las hormonas sexuales basales para el IMC y por lo tanto las razones anteriores no explicarían el resultado informado.

Queda sugerida la posibilidad que la determinación de niveles basales de estradiol basales junto con el IMC, podrían ser útiles para identificar a un grupo de mujeres en particular, que tendría mayor riesgo de cáncer de mama con terapia hormonal a base de estrógenos conjugados de equino combinados con acetato de medroxiprogesterona.

Referencias:
1. Farhat GN, Parimi N, Chlebowski RT, et al. Sex hormone levels and risk of breast cancer with estrogen plus progestin. J Natl Cancer Inst 2013 Oct 2;105(19):1496-503.

2. Hartz AJ, He T. Cohort study of risk factors for breast cancer in post menopausal women. Epidemiol Health 2013;35:e2013003.

3. Baglietto L, English DR, Hopper JL, et al. Circulating steroid hormone concentrations in postmenopausal women in relation to body size and composition. Breast Cancer Res Treat 2009;115:171–9. 

4. Kuhl H. Breast cancer risk in the WHI study: the problem of obesity. Maturitas 2005;51:83-97.

5. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52,705 women with breast cancer and 108,411 women without breast cancer. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. [No authors listed] Lancet. 1997 Oct 11;350(9084):1047-59. Erratum in: Lancet 1997 Nov 15;350(9089):1484.
Fundada el 1 de septiembre de 2006 para diseminar el conocimiento en Endocrinología Ginecológica, Reproducción y Andrología