NOTICIA: Relación entre casos de cáncer de ovarios y TRH

Reacciones en el mundo científico

Terapia de Reposición Hormonal a corto plazo y el riesgo de cáncer de ovario

>>Short-term hormone therapy and ovarian cancer risk (English version)>>


Comentarios de Menopasue Live February 23,2015  Traducidos por Dr. Patricio Barriga

El meta-análisis de Beral y cols. [1] publicado en The Lancet a mediados de febrero, nos sorprende con la conclusión sobre el uso de terapia de reposición hormonal posmenopáusica (TRH), la que incluso usada por un corto período (menos de 5 años), se asocie a un mayor riesgo de cáncer de ovario. El análisis utiliza un conjunto de datos, que incluye la información individual de 52 estudios epidemiológicos.
Se realiza una evaluación de estudios prospectivos (teniendo como “forwards” final , uso de TRH extrapolado para un máximo de 4 años). El análisis de sensibilidad incluye estudios retrospectivos.

Se realizaron regresiones de Poisson ajustada, que informa riesgos relativos (RR) comparados con la nunca usuaria de TRH. Durante el seguimiento prospectivo de 12.110 mujeres posmenopáusicas, el 55% (6601) que recibieron TRH, presentaron un cáncer de ovario. En las usuarias actuales de TRH, el riesgo se incrementa aún con menos de 5 años de uso (RR 1,43; IC del 95%:1,31 a 1,56; p <0,0001). El riesgo fue significativamente mayor en usuarias de TRH reciente (cualquier duración), pero que se detiene antes de los 5 años del diagnóstico de cáncer de ovario (RR 1.23, IC 95% 1,09-1,37; p = 0,0006). El riesgo disminuye luego que la TRH deja de utilizarse, pero aquellas mujeres que la recibieron por al menos 5 años (mediana de duración de 9 años) o por más de 5 años (mediana de tiempo de uso 10 años) , aún presentan significativo mayor riesgo (RR 1,10; IC del 95% 1.1 a 1.20; p = 0,02). El relacionar el uso actual o reciente de TRH muestra un RR de 1,37 (IC 95%: 1,29 a 1,46; p <0,0001).Esto es similar tanto en estudios prospectivos europeos y norteamericanos, sea esta con uso de TRH sólo con estrógenos o formulaciones de estrógeno más progestina. Existe diferencia en los cuatro principales tipos histológicos de cánceres (heterogeneidad, p <0 ,0001), con aumento del riesgo, sólo para los dos tipos más comunes, el seroso (RR 1,53; IC del 95%: 1,40 a 1,66; p <0,0001) y endometriode (RR 1,42; IC del 95%: 1,20 a 1,67; p <0,0001). La edad de inicio de la TRH no mostró aumento del riesgo. Los autores señalan que este aumento del riesgo bien puede deberse en gran medida o de causalidad completa al uso de TRH; y si así lo fuera, las usuarias de TRH por al menos 5 años y cercanas a los 50 años de edad, tendrían un cáncer de ovario extra por cada 1.000 usuarias y  cerca de una muerte extra por esta causa por cada 1,700 usuarias.

Comentarios de Prof. Dra. Anne Gompel
Unité de Gynécologie Endocrinienne, Université Paris Descartes, APHP, Cochin Port Royal, París, Francia

Traducción por Dr. Patricio Barriga

“Al parecer gran parte de los datos no se incluyeron en el artículo principal de Beral y cols., sino que se encuentran en el Apéndice del estudio [1]. Los investigadores señalan, que los estudios retrospectivos se realizaron hace muchos años, cuando el uso de TRH era menos frecuente, de lo que sucedió en los años posteriores.

Algunos ejemplos de datos relevantes y que no aparecen en el cuerpo del artículo, sino más bien en el Apéndice, muestran que en los estudios retrospectivos (n = 32), sólo el 29% (2.702) de las mujeres habían recibido TRH, con mediana de tiempo de uso de 4 años, y la media del año para el diagnóstico era 1992 (DE 8). Los estudios retrospectivos, sean estos europeos, norteamericanos o agrupados, no muestran ningún aumento para riesgo de cáncer de ovario con un RR de 1,04 (IC del 95%: 0,93 a 1,16). Además, el análisis del riesgo global para las usuarias en comparación con las no usuarias, muestra un RR de 1,20 (IC del 95% 1.13 a 1.28). Para los estudios prospectivos el RR es de 1,02 (IC del 95%: 0,93 a 1,11) y para aquellos retrospectivos es de 1,14 (IC del 95% 1,9 a 1,20) en todos los estudios.

Los riesgos relativos se ajustaron a índice de masa corporal, edad de la menopausia, uso de anticonceptivos orales y paridad de la usuaria. Esto no es válido para algunos de los estudios, que muestran datos incompletos. Otro punto importante a considerar es que, en los meta análisis, los resultados reflejan principalmente la inclusión de los estudios de mayor significancia y poder estadístico. En el actual estudio, dos estudios prospectivos se ponderan con fuerza: el Million Women Study (MWS) [2] y el otro un estudio danés, basado en el Registro de uso de Hormonas Sexuales (DaHoRS) [3], representando 1.500 casos y 2.500 controles y 600 casos  y 1.384 controles respectivamente, es decir, 2.100 del total de 2.751 (76%) casos y 3.884 del total de 5.429 (71,5%) para el caso de los estudios prospectivos. Sin embargo, en el estudio DaHoRS, la información sobre el uso de anticonceptivos orales, el índice de masa corporal y la edad de la menopausia es deficiente, ya que es un estudio basado en recopilación de datos. Cabe destacar que los resultados recientemente publicados en Lancet, representan en realidad, gran parte de los datos del MWS.

Las mujeres que no tienen exámenes pélvicos, especialmente las mujeres posmenopáusicas, se ha demostrado que tiene un mayor riesgo de cáncer de ovario. El reclutamiento de casos realizado en el MWS, fue hecho para la detección del cáncer mamario; y no se obtuvieron datos respecto de los exámenes ginecológicos. La asociación entre el uso de TRH y el riesgo de cáncer de ovario parece mayor en mujeres que han tenido histerectomías que en las que no la tienen. La hipótesis que estas mujeres tienen menos exámenes pélvicos podría explicar el mayor riesgo.

Otro hallazgo sorprendente es que la terapia sólo con estrógeno (TRE) y la terapia de estrógeno combinada con progestina se asocia a riesgos similares. Esto sorprende, ya que los datos del MWS mostraron más riesgo con TRE. Del mismo modo, un meta-análisis anterior sugiere que la TRE se asocia a un mayor riesgo que es parcialmente revertido por el uso de progestinas [4].”

Comentarios del Prof. Dr. Samuel Shapiro
Departamento de Salud Pública y Medicina Familiar de la Universidad de Ciudad del Cabo, Sudáfrica

“Lo que más sorprendente es que no exista una sola palabra para explicar en forma plausible los resultados obtenidos, en que síntomas tempranos (dispareunia, molestias urinarias) de cáncer de ovario aún sin diagnosticar, fuera causalidad por el uso de TRH de corta duración y no al revés, sosteniéndose además, que esto habría sido observado en múltiples estudios.

Los autores sostienen que el mayor riesgo de cánceres de ovario de tipo endometrioide y seroso, apoya firmemente una asociación de causalidad. Ese argumento ignora el hecho que entre los patólogos existe una discordancia mayor cuando se hacen diagnósticos histológicos, la que frecuentemente ocurre al examinar diferentes secciones del tumor ovárico, existiendo además, una probabilidad cierta de que los patólogos hayan selectivamente rotulado algunos tumores como endometrioide sin estar conscientes del uso de TRH, o en su defecto, que la variedad histológica más frecuente, es la serosa. La clasificación histológica no puede aceptarse como argumento, sin que exista un estudio de doble ciego al respecto [5]. Si esto se hubiera aplicado con mayor determinación al estudio de meta-análisis respecto de la calidad de la evidencia histopatológica, e incluso de la clasificación empleada, esta habría variado considerablemente entre los distintos estudios.

Los tumores “borderline” pueden haber sido diagnosticados de forma selectiva en usuarias de TRH, al haber sido objeto de exámenes pélvico vaginales cuando fueron controladas en su uso y prescripción.
No existe tampoco, una sola palabra sobre la exhaustividad del seguimiento (aunque esto puede ser mencionado en el Apéndice). Sin embargo, en el MWS, esta fue sólo de un 64%, y puede que los casos se hayan identificado en forma selectiva en el seguimiento de usuarias de TRH.
Por otra parte, la evidencia de los resultados obtenidos se basa principalmente en el estudio MWS, donde casi la mitad de los casos de los estudios prospectivos (4000/8180) se obtuvieron de ese mismo estudio.
Tampoco se hace mención a que probablemente una proporción importante y desconocida de histerectomizadas, puede haber perdido sus ovarios sin ser conscientes de ello.

En los datos del MWS la asociación de riesgo se limita en forma casi exclusiva a mujeres histerectomizadas.

Los autores argumentan que la realización previa de una ooforectomía no da lugar a una sub-estimación del riesgo relativo para cáncer de ovario, lo que es una falacia o un disparate. Tampoco se hace mención del riesgo para las mujeres no  histerectomizadas. Posiblemente esta información aparece en el apéndice del estudio, pero lo único que se señala en el trabajo en sí, es que al ajustarlo con mujeres histerectomizadas, no se producen diferencias significativas.

En el supuesto de que los RR estimados sean correctos para 5 años de uso de TRH, supone un caso adicional por cada 1.000 usuarias y una muerte adicional por cada 1.700 usuarias, lo que resulta en una opinión deliberadamente alarmista, provocadora y absolutamente innecesaria.

El uso de TRH por 5 años cerca de los 50 años y los respectivos riesgos absolutos por 1.000 mujeres por año serían de 0,2 (1/5) y 0.1 (1000/1700/5), es decir, sin importancia en términos de salud pública.

Finalmente, como regla general, para un riesgo relativo de 1,37, es decir, un pequeño RR, resulta imposible discriminar entre sesgo, confusión y causalidad como explicaciones alternativas.”

Opinión final del Dr. Patricio Barriga:
Vicepresidente SOCHEG

En mi opinión al analizar estos comentarios resulta poco comprensible como The Lancet, realiza esta publicación basada en estudios que estadísticamente carecen de rigurosidad. Por otro lado la comparación y metódica empleada para el análisis de los resultados debiera dar lugar a una rigurosa revisión para finalmente  llegar a una objetiva y real valoración de sus conclusiones.

Referencias

1. Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer. Menopausal hormone use and ovarian cancer risk: individual participant meta-analysis of 52 epidemiological studies. Lancet 2015; Feb 12. Epub ahead of print

2. Beral V, Reeves G, Green J, Bull D, for the Million Women Study Collaborators. Ovarian cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2007;369:1703-10

3. Mørch LS, Løkkegaard E, Andreasen AH, Krüger-Kjaer S, Lidegaard O. Hormone therapy and ovarian cancer. JAMA 2009;302:298-305
4. Pearce CL, Chung K, Pike MC, Wu AH. Increased ovarian cancer risk associated with menopausal estrogen therapy is reduced by adding a progestin. Cancer 2009;115:531-9

5. Shapiro S. False alarm: postmenopausal hormone therapy and ovarian cancer. Climacteric 2007; 10:466-9
Fundada el 1 de septiembre de 2006 para diseminar el conocimiento en Endocrinología Ginecológica, Reproducción y Andrología
SOCHEG
Sociedad Chilena de Endocrinología Ginecológica